обратной транскриптазой. Здесь видятся особые преимущества, поскольку этот этап характерен только для ретро вирусов и не имеет отношения к клетке-хозяину. В поисках средств против ретровирусов с самого начала уделялось первостепенное внимание этой задаче. В частности исследовались соединения, называемые дидезоксинуклеозидами, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы. Это аналоги нуклеозидов, т. е. по структуре они очень близки к нуклеотидам, служащим мономерами ДНК и РНК.

Одно из таких соединений — 3`-азидо-2`,3`- дидезокситимидин, или азидотимидин. Он был синтезирован в 1964 г. и первоначально предназначался в качестве противоракового препарата. В 1985 г. было обнаружено, что он является мощным ингибитором размножения HIV в культуре Т-лимфоцитов в концентрациях 1 – 5 мкМ (0,25 – 1,25 мкг/мл). При этом не наблюдалось заметной токсичности азидотимидина при концентрациях 20 – 50 мкМ или менее. Вскоре было показано, что азидотимидин эффективно действует у больных СПИДом при концентрации в организме 1 – 5 мкМ, как и предсказывалось на основании исследования в культуре Т-клеток.

Каким образом это соединение защищает клетки от HIV? Суть состоит в том, что оно близко по структуре к нуклеозиду тимидину, входящему в состав ДНК. В клетке азидотимидин подвергается ферментативному фосфорилированию: к нему присоединяется цепочка из трех фосфатных групп. Азидотимидин трифосфат и есть активная форма препарата. (Вводить в организм непосредственно азидотимидинтрифосфат нельзя, так как клетки не способны его поглощать.) Азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата — одного из мономеров ДНК. По-видимому, механизм подавления синтеза вирусной ДНК двоякий: конкурентное ингибирование и терминация синтеза цепи ДНК.

Конкурентное ингибирование состоит в том, что азидотимидинтрифосфат связывается с обратной транскриптазой в том участке, который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфаты. При терминации синтеза цепи ДНК обратная транскриптаза ошибочно включает азидотимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата, но присоединение следующего нуклеотида невозможно, потому что в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильной группы, которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом. Вирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез дек прекращается.