Строгановы организовали там добычу соли, меди, железа. В 1574 году Иван Грозный дал Строгановым жалованную грамоту на земли за Уралом. Он разрешил им держать небольшое войско, посылать людей в Сибирь, строить там крепости.

Однажды на Каму пришел отряд вольных людей — казаков во главе с атаманом Ермаком Тимофеевичем. Строгановы предложили Ермаку совершить поход за Урал и покорить царство хана Кучума. Ермак согласился. Строгановы выдали его отряду, насчитывавшему 840 человек, сабли, пищали, три пушки, шлемы, кольчуги, большое количество пороха, свинца и продовольствия.

В сентябре 1581 года Ермак выступил в поход. Хан Кучум высылал отряд за отрядом навстречу казакам, стараясь помешать их продвижению в центр Сибирского ханства. С берегов татары осыпали плывущих на гребных судах казаков дождем стрел. Казаки отвечали огнем из пищалей. Огнестрельное оружие приводило татар в ужас.

В октябре 1582 года отряд Ермака подошел к столице Сибирского ханства — Кашлыку. Недалеко от городка Кучум поставил укрепления из дерева и камня и сосредоточил там более десяти тысяч войска. Ермак высадился на берег и повел отряд на штурм укреплений. Под градом стрел бесстрашные казаки шли в атаку. Но взять укрепления им не удалось. Ермак приказал отходить. Татары бросились за отступавшими казаками и вышли из укреплений. Заманив противника в открытое поле, Ермак неожиданно повернул и снова бросил отряд в бой. Несколько часов продолжалась рукопашная схватка. Татары не выдержали и отступили.

Кучум со всеми жителями Кашлыка и остатками войска ушел в степь. Ермак занял опустевшую столицу. Некоторые татарские ханы и князья соседних племен — хантов и манси — приходили к нему с большими дарами и заявляли о своей покорности. Ермак тоже дарил им подарки и заверял, что не будет обижать мирное население Сибири. В конце 1582 года Ермак направил в Москву посольство во главе со своим верным помощником Иваном Кольцо известить царя о разгроме Кучума. Царь отблагодарил Ермака и его товарищей ценными подарками и вознаграждением. В 1583 году к Ермаку прибыл отряд стрельцов в 500 человек.

Хан Кучум стал нападать на отдельные группы казаков. В августе 1584 года в татарскую засаду попал сам Ермак с горсткой товарищей. Ермак, пытаясь спастись, бросился в Иртыш и утонул. Остатки его отряда вернулись в Россию.